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肿瘤新抗原(tumor neoantigen),是肿瘤细胞因各种肿瘤特异性改变(如基因组突变、RNA剪接失调、翻译后修饰紊乱和整合的病毒基因组等)而新形成的肿瘤特异性抗原。在癌症免疫治疗领域，研究者们很巧妙地利用了新抗原特异的识别特性，把他作为杀伤肿瘤的“GPS”，从而能够使我们的免疫细胞定向地杀伤肿瘤细胞，而减少对“友军”（正常的细胞）的损伤。然而，每个患者的肿瘤细胞都携带着独特的基因突变，导致表达的肿瘤抗原（新抗原）都各不相同，传统“一刀切”的治疗（如通用型疫苗或者化疗）难以覆盖这种多样性。为满足患者们的需求，个性化肿瘤疫苗(Personalized Cancer Vaccine)应运而生。

个性化肿瘤疫苗，指的是通过基因组测序（如全外显子测序WES）和生物信息学分析，筛选出患者肿瘤特有的新抗原。然后选择免疫原性最强的候选新抗原，合成对应的疫苗。个性化肿瘤疫苗也因其优良的性质（如特异性强、适用于多种癌症以及减少免疫逃逸等），引起了全球范围的研究“热潮”。

mRNA-4157是美国Moderna公司与默克（Merck）合作开发的，全球首款针对黑色素瘤的个性化mRNA疫苗。2024年6月，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的临床数据显示，mRNA-4157联合PD-1抑制剂Keytruda可将黑色素瘤患者的3年复发率降低49%，2.5年无复发生存率升至74.8%（单独使用Keytruda为55.6%）。

2023年，杭州纽安津生物科技有限公司的“注射用P01”先后获得了中国国家药品监督管理局（NMPA）和美国食品及药品监督管理局(FDA)临床试验许可，成为国内首个正式获批临床的非细胞类的个体化肿瘤治疗性疫苗产品。

除了个性化疫苗，基于肿瘤新抗原来对抗肿瘤的其他研究和产品也是层出不穷，TCR-T就是其中的大热门之一。这是一种通过基因技术改造患者自身T细胞，使其能特异性识别并杀伤肿瘤细胞的免疫疗法。其核心是将靶向肿瘤抗原的TCR基因导入T细胞，突破性地识别细胞内抗原（如病毒肽段或突变蛋白），尤其对实体瘤（如肝癌、黑色素瘤）展现出不俗的潜力。在TCR-T的设计过程中，选择一个良好的新抗原可显著提升靶向精准性并降低脱靶毒性。例如，目前靶向KRAS G12D/V、TP53 R175H等共享新抗原（Shared Neoantigens，是指由肿瘤细胞基因突变产生的、在多个患者或特定癌症亚型中普遍存在的肿瘤特异性抗原）的TCR-T疗法已在肿瘤治疗的临床试验中显示出了喜人的结果。

然而，无论是在个性化肿瘤疫苗还是大热的TCR-T疗法中，其使用的传统的新抗原往往依赖于个体肿瘤的独特突变，这就限制了其广泛应用，并不能普惠大部分的患者，这并不满足我们对一款治疗产品的期待。那么，找到一个能够在多种治疗情况下使用的共享新抗原，就成了每一位相关从业者梦寐以求的事情。如果你也致力于寻找共享新抗原，接下来要向大家介绍的这篇文章说不定能给你带来一些灵感。

这是一篇由荷兰癌症研究所Reuven Agami等人发表在《Immunity》上的论文，其题为“Adoptive T cell therapy targeting an inducible and broadly shared product of aberrant mRNA translation”。

运用我们朴素的生物学知识，我们知道真核生物 mRNA 翻译是一个高度调节和保守的过程。然而，肿瘤的发生、进展和转移会促进 mRNA 翻译的失调，这就导致了在肿瘤发生期间，蛋白质的产生和其质量受到了影响，例如本文所关注的在癌细胞激活免疫细胞后发生的色氨酸耗竭。而在这些色氨酸耗竭的细胞中，核糖体移码和密码子重分配现象增加，特别是产生了色氨酸到苯丙氨酸（W>F）的替换，这种现象会在癌症中富集，而且有产生癌症新表位的潜力。

研究团队在此基础上，进一步聚焦于在干扰素γ（IFNγ）诱导的色氨酸耗竭条件下，癌细胞中的mRNA翻译会发生异常，导致色氨酸（W）被苯丙氨酸（F）替代，形成W>F新抗原。这些新抗原不仅具有高度的可诱导性，而且在多种癌症类型中广泛共享，打破了传统新抗原的个体化限制。更吸引人的是，作者证明这些W>F新抗原可以作为T细胞疗法的有效靶点，显著增强传统免疫治疗的效果。

首先，作者为了验证使用W>F取代性新表位作为过继T细胞治疗的靶点的可能性，开始在色氨酸耗尽的癌细胞中识别常见表达的W>F替代性新表位。研究重点关注了表达HLA-A*24:02的细胞系，选择依据除该亚型在全球（尤其是亚洲人群）的高流行度外，更因其具有9肽结合基序中第二与末位苯丙氨酸残基的富集特征（NetMHCpan4.1预测工具数据）。

通过IFNγ单独处理或与色氨酸耗竭联合处理17种细胞系，并运用免疫肽组学结合质谱分析，作者鉴定出469个W>F替代肽，其中13个高频出现（在≥5种癌细胞中共享），而其中又以含跨膜BAX抑制基序6（TMBIM6—EHGDQDYIf）最为突出，顺理成章地，作者把目光投向了寻找靶向HLA-A*24:02/TMBIM6 W>F替换新表位（TMBIM6W>F）的高效特异性TCR，来应用于过继性治疗。

2、靶向TCR的开发与功能验证

为开发特异性TCR，研究者从健康供体分离HLA-A*24:02匹配的初始CD8+T细胞，用TMBIM6W>F肽脉冲的自体树突细胞（MoDC）刺激，通过肽-MHC多聚体染色分选阳性T细胞，单细胞测序获得TCRα/β序列。从中筛选出高亲和力TCRTMBIM6W>F.1（EC50=14.3 nM，对WT肽EC50=144 nM），并通过慢病毒转导至外周血T细胞。

功能验证显示，该TCR仅识别IFNγ处理的癌细胞（依赖IDO1介导的色氨酸耗竭路径），而对正常细胞无反应；β2M或TAP1缺陷细胞中该TCR活性丧失，回补后恢复，证实其MHC-I递呈依赖性。

该研究揭示了干扰素γ（IFNγ）诱导的色氨酸耗竭通过改变mRNA翻译过程，产生可被T细胞识别的共享肿瘤新抗原的机制。当肿瘤微环境中活化的T细胞分泌IFNγ时，癌细胞上调色氨酸分解酶IDO1，导致细胞内色氨酸匮乏。这种氨基酸短缺迫使核糖体在翻译色氨酸密码子（UGG）时发生错误，将其替换为苯丙氨酸密码子（UUC/UUU），形成色氨酸-苯丙氨酸替代（W>F）的异常蛋白产物。这些W>F替代蛋白被蛋白酶体降解后，产生的肽段通过MHC I类分子（尤其是HLA-A*24:02）呈现在癌细胞表面，成为T细胞受体（TCR）的特异性靶点。

体外杀伤实验证明，TCRTMBIM6W>F.1能有效清除多种HLA-A*24:02+癌细胞（如胶质母细胞瘤RA、前列腺癌PC-3），且与TCRMART1联用可增强疗效——后者通过分泌IFNγ诱导W>F新抗原生成，形成协同杀伤。此外，体内实验证实，MART1-T细胞注射后可触发肿瘤局部W>F肽段表达。安全性方面，该TCR对非转化细胞（如成纤维细胞、PBMC）无交叉反应，展现了治疗潜力。

综上，我们已经大致了解这篇文章的内容。初看之下，作者的成果和脑洞确实让人眼前一亮，通过人为诱导而产生广泛适用的新抗原，且W>F新表位还是具有潜在的强免疫原性，并表现出高肿瘤特异性的。那么就不禁让人联想到，我们是否能在此此基础上得到更为广谱的治疗方案，或是根据此研究来突破肿瘤的免疫逃逸呢？这就很值得遐想了。

不过本文的研究也使得我们会产生一些疑问，是否只有通过另外一种已有TCR的激活才能引入IFNγ呢？有没有办法能以更简单的方式产生这种可诱导的新抗原呢？这种方法是否有除了联用以外，更广泛的应用场景呢？这都是值得我们思考的问题，也只有我们学会发现一个好的问题，才有机会继续钻研科学的无垠星空。但总的来说，这篇文章给我们提供了一个非常有趣的视角，来解决发现新抗原过程中遇到的问题，同时，提醒我们保持好奇，科研也可以变得marvelous！