免疫治疗通过激活和增强机体自身免疫系统功能，促进T细胞特异性识别和清除肿瘤细胞，被视为人类未来战胜癌症最具前景的策略之一。如何令 T细胞更精准地识别癌细胞、发挥更强的抗癌作用是肿瘤免疫疗法使临床获益的关键。目前，肿瘤抗原表达异质性、抑制性肿瘤微环境（Tumor microenvironment，TME）、免疫逃逸机制以及免疫细胞无法有效浸润或持续发挥功能等限制的存在已经成为实体瘤免疫治疗的痛点。近年来，肿瘤微环境的机械特性，包括实体应力、间质流体压力、刚度和微结构等，作为肿瘤病理进展的重要物理标志，其对免疫细胞功能的动态调节作用逐渐受到关注。
“力学感知”是指细胞能够感知并响应其周围微环境中的机械力变化，包括基质刚度、流体剪切力、细胞间接触力等物理信号，并将其转化为细胞内的生物化学信号，从而调节细胞的生物学行为。在肿瘤免疫逃逸过程中，肿瘤细胞利用免疫细胞的力学感知来削弱免疫细胞的抗肿瘤功能。例如，肿瘤细胞通过改变自身硬度或肿瘤微环境的基质刚度，影响免疫细胞的黏附、迁移和激活。因此，深入探究免疫细胞的力学感知以及如何通过机械力调节肿瘤免疫治疗，可能成为突破现有免疫治疗瓶颈、提升临床疗效的新契机。
1 癌细胞及肿瘤微环境的机械特性
研究表明，肿瘤组织的机械性能在细胞和组织水平上都具有高度的异质性。具体表现为以下两个主要方面：①肿瘤细胞相较于其他细胞更“软”，这使得它们可以更好地逃避淋巴细胞的识别和攻击；②肿瘤组织相较于其他组织更“硬”，通过抑制免疫细胞的机械信号传导通路，导致免疫细胞功能耗竭。
在细胞层面，肿瘤细胞呈现软硬交替的机械特性变化。如图1所示，肿瘤细胞在转移过程中动态调整细胞硬度以适应不同机械环境：1）肿瘤细胞在非分裂期表现出较正常细胞更低的刚度，这主要源于致癌性Ras-ERK信号通路的激活，进而引发细胞骨架重塑及细胞力学性质的调控。此阶段细胞的软化降低了与基质的黏附强度，增强了其形态可塑性，从而增强细胞迁移与侵袭能力。更糟糕的是，肿瘤细胞的软化通常会影响淋巴细胞激活，从而减少有效淋巴细胞的效应细胞因子的产生并减弱细胞杀伤作用，在一定程度上造成免疫抑制；2）在有丝分裂过程中，Ras-ERK信号促进肌动球蛋白的收缩力增强，使细胞刚度显著提升，以抵御肿瘤微环境中较高的机械压力，保障纺锤体结构稳定及染色体的准确分离。3）细胞完成分裂后，其刚度又趋于降低，以适应后续的迁移和组织浸润需求。
图1 肿瘤细胞硬度的动态变化
在组织层面，肿瘤组织的硬度不仅取决于细胞本身的硬度，还受到细胞外基质（Extracellular matrix, ECM）的影响。在肿瘤组织中，硬的细胞区域被较软的细胞区域所包围，这种分布导致了组织整体的机械异质性。这种异质性对于理解肿瘤的生物学行为和潜在的转移机制至关重要。肿瘤微环境中ECM硬化的形成主要归因于多重机制的协同作用，包括CAF的激活、基质蛋白的沉积与交联、酶的调控等（见图2）。肿瘤细胞诱导癌症相关成纤维细胞（Cancer-Associated Fibroblasts, CAFs）激活，使其大量分泌TGF-β等调节因子，进而促进胶原蛋白和纤维连接蛋白等细胞外基质成分的合成。其次，细胞外基质蛋白不断过度沉积和交联，尤其是赖氨氧化酶（Lysyl Oxidase, LOX）家族酶，包括LOX和赖氨氧化酶样2（LOXL2），催化胶原纤维间的交联反应，大幅增强基质的机械强度?；式鹗舻鞍酌福∕atrix Metalloproteinases, MMPs）平衡的失调，通过重塑细胞外基质结构，间接促使纤维网络更加致密。透明质酸（Hyaluronic Acid, HA）和糖胺聚糖（Glycosaminoglycans, GAGs）的积累进一步提升了基质的粘弹性特性。此外，机械信号传导通路如YAP/TAZ的激活使肿瘤细胞能够感知并响应硬度变化，通过整合素等信号分子驱动细胞外基质的持续改造。这些复杂因素的交织不仅构建了致密的物理屏障，还显著妨碍了免疫细胞的浸润以及免疫抑制剂的精准递送，促进了肿瘤的侵袭性行为和对免疫治疗的耐受性。
图2 驱动肿瘤ECM硬化的关键因素
2 T细胞的机械力调节
机械力作为细胞动态感知微环境的核心物理参数，通过双向调控机制参与多种生物学过程：一方面，细胞通过主动产生力学信号（如黏附牵引、收缩挤压）调控迁移、分化及免疫杀伤等主动行为；另一方面，外界机械刺激（如基质刚度、流体剪切力）通过整合素-YAP等通路反向调节细胞功能。在肿瘤微环境中，这种力学的双向互作尤为显著。T细胞表面受体（T-cell Receptor, TCR）是一种力敏感蛋白，除了抗原识别意外，还需借助外力作用触发——当TCR与抗原肽-MHC复合物结合时，剪切力或拉力的施加能动态调控TCR构象变化，引发下游信号决定TCR的非我抗原识别。在效应阶段，细胞毒性T淋巴细胞（CTL）与靶细胞结合后，会通过肌动球蛋白收缩系统产生机械牵引力，这种主动施力行为不仅能增强免疫突触的稳定性，还可促进穿孔素/颗粒酶的定向释放，从而显著提升对癌细胞的杀伤效率。另外，机械感受蛋白Piezo1在T细胞杀伤活性的调节中也发挥重要作用。Piezo1活化触发转录因子GRHL3表达上调，继而增强E3泛素连接酶RNF114的生物合成，继而调节F-actin细胞骨架的空间分布，降低了CTL对靶细胞的牵引力，造成免疫抑制，提示我们干预Piezo1介导的机械信号是调控T细胞效能的可行策略。此外，T细胞不仅依赖自身施加的机械力精准识别并杀伤癌细胞，其效应功能也易受ECM硬化导致的机械信号紊乱影响。例如，ECM硬化通过抑制cGAS-cGAMP-STING轴，显著降低肿瘤免疫原性，促进免疫逃逸。各种机械信号紊乱会促使T细胞功能耗竭，形成免疫抑制的恶性循环，从而影响肿瘤的进展和治疗效果。
3 机械力调节肿瘤免疫治疗的初步探索
3.1 增加癌细胞硬度减少免疫逃逸
如上文所述，免疫杀伤细胞识别靶细胞时会主动施加一定程度的机械力，靶细胞越硬引起的免疫反应越强。因此，肿瘤细胞的柔软性对淋巴细胞介导的细胞毒性杀伤作用有着重要的调节作用。已知细胞膜中的胆固醇在很大程度上决定细胞硬度，而肿瘤细胞通常比正常细胞具有更高的胆固醇水平，这使得肿瘤细胞更软。由此可知，通过减少肿瘤细胞膜中的胆固醇含量，可以有效增加癌细胞硬度，最终增强抗肿瘤免疫效应。瑞士洛桑联邦理工学院的唐力教授认为肿瘤细胞的柔软性可以被看作一种“机械免疫检查点”，在肿瘤免疫治疗中发挥关键作用。
研究团队提出机械免疫检查点抑制剂（MICI），通过靶向调控肿瘤细胞机械特性增强免疫应答。MICI由环糊精（CD）脂质与融合脂质体构成，其中CD脂质通过宿主-客体作用特异性捕获肿瘤细胞膜中的胆固醇，降低其含量；融合脂质体则通过膜融合将CD脂质精准递送至细胞膜，避免内吞途径的低效性，叶酸配体进一步强化肿瘤靶向（见图3A-C）。实验表明，MICI处理后肿瘤细胞膜胆固醇减少60-70%，硬度提升2-3倍，显著增强与淋巴细胞（NK细胞、细胞毒性T细胞）的免疫突触作用，促进脱颗粒（穿孔素、颗粒酶释放）及效应因子（IFN-γ、TNF-α）分泌。在乳腺癌模型中，MICI联合过继NK治疗使肿瘤抑制效果增强2.8倍，生存率从0%升至50%；在黑色素瘤T细胞治疗中实现2/7完全缓解。与PD-1抗体联用显著抑制肺转移，延长生存期。该策略通过硬化肿瘤细胞特异性增强淋巴细胞活性，对正常组织无显著影响，为实体瘤免疫治疗耐药提供了新方向。
图3 增加癌细胞硬度抵抗免疫逃逸。A）环糊精（CD）的合成。B）MICI 的纳米结构。C）MICIs与肿瘤细胞的质膜融合的示意图。通过消耗胆固醇增强肿瘤细胞硬度及增强NK细胞、细胞毒性T细胞的杀伤作用
3.2 靶向机械信号通路增强免疫疗效
与血液瘤相比，实体瘤组织中的肿瘤细胞和免疫细胞处于包含多种异质性细胞和非细胞成分的复杂基质中。肿瘤微环境基质硬度的增加，同酸性 pH 值、局部缺氧、免疫抑制分子过表达等生理生化特征一样，都是实体瘤免疫抑制的关键调节因素。针对机械应力对肿瘤微环境中CD8+T细胞耗竭的作用及机制研究表明，发现高硬度ECM通过Piezo1/CaMKII/CREB轴激活转录因子Osr2，诱导CD8+T细胞终末耗竭。Osr2招募HDAC3抑制细胞毒性基因（如Prf1、Ifng），上调耗竭标志物（PD-1、TIM-3）。敲除Osr2可增强CAR-T细胞抗肿瘤活性，抑制实体瘤生长，揭示了Osr2作为“机械免疫检查点”通过表观遗传重编程削弱T细胞功能。胰腺导管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）具有高度纤维化和僵硬的肿瘤微环境，肿瘤相关巨噬细胞（Tumor associated macrophages, TAMs）在其中发挥重要作用。研究发现，机械力是单核细胞分化为巨噬细胞的必要条件，PYK2作为机械免疫检查点，通过Piezo1和整合素感知机械信号并激活，进而调控F-肌动蛋白聚合和基因转录，促进单核细胞分化。在PYK2基因敲除的小鼠模型中，单核细胞衍生的巨噬细胞分化和极化受损，TME重塑，且抗PD-1免疫治疗效果显著增强。此外，PYK2的缺失还导致TME中纤维化程度和组织僵硬降低，促进CD8+T细胞的浸润。
总结与展望
近年来，肿瘤免疫治疗领域引入了力学感知与机械力调控机制，为突破现有治疗瓶颈提供了新的研究视角。肿瘤微环境的机械特性，包括细胞硬度、基质刚度及流体压力等，不仅作为肿瘤病理进展的重要物理标志，同时通过动态调节免疫细胞功能，参与肿瘤免疫逃逸过程。“机械免疫检查点”作为肿瘤免疫调控的新概念，揭示了肿瘤力学环境对免疫细胞功能产生的深远影响。将机械调控策略与传统免疫疗法（如免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞疗法）联合应用，有望显著增强整体治疗效果，展现广阔的应用前景。目前，力学感知与机械力调节在肿瘤治疗中的应用目前仍处于实验室研究和探索阶段，随着多学科技术的不断进步，该领域有望实现更多突破，未来促进肿瘤免疫治疗向更精准和个性化方向发展，为临床带来新的治疗机遇。
供稿：免疫药理实验室硕士研究生 夏文静
审核：王佳佳
